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新型ADC布局广泛，有望全面覆盖乳腺癌获益人群。

(资料图片仅供参考)

随着抗体药物偶联物（ADC）在HER2低表达乳腺癌患者中疗效的确立， 新型ADC已然成为HER2低表达晚期乳腺癌患者新的治疗选择。T-DXd作为新型ADC药物的代表，在今年的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，携多项HER2低表达乳腺癌相关研究数据重磅亮相。例如首个在HER2低表达乳腺癌中进行的III期临床试验DESTINY-Breast04，就公布了亚组分析数据。基于上述背景，医学界肿瘤频道诚邀 北京大学人民医院王殊教授 深入解读相关研究进展，并阐述其对HER2低表达乳腺癌临床实践的影响。

2022年SABCS大会中有什么HER2低表达领域相关的研究进展？请您分享一下研究进展？

王殊教授： DESTINY-Breast04研究是首个在HER2低表达乳腺癌治疗领域取得突破性疗效的III期临床试验，研究结果奠定了T-DXd作为针对HER2低表达乳腺癌标准治疗选择的地位。2022 SABCS DB04研究携亚组分析成果惊艳亮相。

T-DXd作为新型ADC药物的“佼佼者”，已经在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域获得了令人惊艳的成果，重新树立了晚期二线治疗新标准。并且也开启了HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗新时代。DB04研究是一项全球多中心非盲随机对照III期临床试验，共入组557例既往接受过1-2线化疗的HER2低表达不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分入T-DXd组或医师选择化疗组（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。

图1. DB04研究设计

2022年ASCO大会首次公布DB04研究成果，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示 ^[1] ：

主要终点方面， 经盲态独立中心审查(BICR)评估，HR阳性患者中T-DXd组的中位PFS为10.1个月，是化疗组5.4个月的近2倍，疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51；95% CI：0.40-0.64；p<0.001）。

关键次要终点方面：

在总体人群中，T-DXd组BICR评估的中位PFS为9.9个月，显著优于化疗组的5.1个月，疾病进展或死亡风险降低50%（R=0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。

HR阳性患者中，与化疗组17.5个月相比，T-DXd组的中位OS为23.9个月，死亡风险降低36%（HR=0.64；95% CI：0.48-0.86；p=0.003）。

在总体人群中，T-DXd组的中位OS同样更优，两组分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001）。

图2. HR阳性和总人群的PFS和OS

结果还显示，在HR阳性队列中，T-DXd组的ORR为52.6%，是化疗组16.3%的三倍之多，并且T-DXd组有12例(3.6%)患者达到完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为88%，中位缓解持续时间(DOR)为10.7个月。在总体人群中，ORR为52.3%，DCR为87.1%，中位DOR为10.7个月，与HR阳队列结果类似。

2022年SABCS大会公布了DB04研究的亚组分析数据 ^[2] ，包括是否CDK4/6抑制剂经治、不同疾病负荷状态（低：0-2处转移灶；高：3个及以上转移灶）、疾病是否快速进展（疾病快速进展定义：早期乳腺癌患者结束之前一个疗程化疗后6个月内的疾病进展）、基线是否脑转移等亚组均显示出与总体人群一致的获益趋势。其中CDK4/6抑制剂经治亚组（HR阳性人群）的中位PFS，T-DXd和TPC组分别为10.0个月和5.4个月，两组的ORR分别为50.6%和13.0%；高疾病负荷亚组的中位PFS两组为9.5个月和4.8个月，ORR分别为51.1%和17.2%。总体而言，T-DXd组均显示出明显获益优势。

图3. 是否CDK4/6抑制剂经治HR阳性患者的PFS

图4.不同亚组的ORR

DB04研究表明，T-DXd是第一个与TPC相比，在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义改善的抗HER2 ADC药物。并且所有亚组的获益趋势相似。安全性特征与既往报告一致，总体获益大于风险。该研究还打破了抗HER2治疗仅针对HER2阳性乳腺癌有效的局限性，确立HER2低表达（IHC 1+、IHC 2+/ISH-）转移性乳腺癌为新的可靶向治疗人群，具有很大的临床实践意义。而T-DXd有望成为首个针对HER2低表达乳腺癌的标准治疗药物，期待未来能惠及更多患者。

既往以曲妥珠单抗为代表的传统抗HER2治疗药物显著改善了HER2阳性乳腺癌的生存获益，但是在HER2低表达乳腺癌中的探索却以失败告终，而新型ADC药物的相关研究探索犹如一道曙光，为HER2低表达乳腺癌患者带来了新的希望，请结合相关进展谈谈您如何看待新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌中的治疗价值？

王殊教授： ADC药物兼具单克隆抗体的特异性靶向和细胞毒药物的强效杀伤作用，尤其T-DXd作为新型ADC药物，其结构设计和作用机制都得到进一步优化，不仅能精准靶向肿瘤细胞，而且得益于可裂解连接子和载药的膜渗透性，以及药物抗体比（DAR）达到理论高值8等独特属性，T-DXd还能发挥强效旁观者效应，针对HER2低表达乳腺癌同样有效 ^[3-5] ，其卓越实力也在DB04研究中得到了充分证实。

而回顾既往抗HER2治疗药物在HER2低表达乳腺癌中的研究探索均不尽人意：

NSABP B47研究 ^[6] 中，曲妥珠单抗辅助治疗未能给IHC 1+或IHC 2+/FISH-的患者带来获益，化疗联合曲妥珠单抗相比单用化疗的IDFS获益类似（5年IDFS率: 89.8% vs 89.2%，HR=0.98，95% CI，0.76-1.25，P=0.85）。

帕妥珠单抗的一项II期研究 ^[7] 纳入78例IHC 0、1+或IHC 2+/FISH-晚期后线乳腺癌患者，总体客观缓解率（ORR）仅2.5%。

拉帕替尼两项III期临床研究EGF100151和EGF30001的联合分析显示 ^[8] ，IHC >0、FISH-患者并不能从拉帕替尼的治疗中获益（拉帕替尼联合化疗相比单独化疗组的PFS，p=0.8823，HR=0.97）。

T-DM1的两项II期单臂研究（4258g和4374g），纳入标准为研究者诊断为HER2阳性，经中心实验室检测发现分别有21例和15例为HER2阴性。在单臂、Ⅱ期研究TDM4258g中 ^[9] ，T-DM1 对HER2低表达患者的客观缓解率（ORR，4.8% vs 33.8%）和中位无进展生存期（PFS，2.6个月 vs 8.2个月）显著低于HER2阳性患者。同样在T-DM1的Ⅱ期研究TDM4374g中 ^[10] ，探索性亚组分析也得到了相似的结果，两类人群的ORR（20.0% vs 41.3%）和中位PFS（2.8个月 vs 7.3个月）相差悬殊。

图5. 帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼在HER2低表达乳腺癌中的尝试均以失败告终

以T-DXd为里程碑，打破了HER2低表达乳腺癌抗HER2治疗无效的困境，开拓了新局面。早在I期DS8201-A-J101研究 ^[11] 中，就曾纳入54例HER2低表达（IHC1+，IHC2+/ISH-）患者接受T-DXd治疗，患者历经中位7.5线的既往治疗后，独立审查委员会评估的ORR高达37%，疾病控制率（DCR）高达87%，中位缓解持续时间（DOR）和中位PFS分别长达为10.4个月和11.1个月，所有亚组都观察到了获益。同时2021年SABCS公布的DAISY研究数据表明 ^[12] ，T-DXd在整体人群的最佳缓解率（BOR）为48.6%，中位DOR为8.5个月，中位PFS为7个月。在HER2高表达、低表达和HER2 0队列中，BOR分别为70.6%、37.5%和29.7%，中位PFS分别为11.1个月、6.7个月、4.2个月。研究结果进一步验证了T-DXd对HER2低表达乳腺癌的治疗有效性。而DB04研究打破了既往按照曲妥珠单抗治疗有效定义HER2阳性乳腺癌的传统局面，自此乳腺癌HER2三分法时代全面开启。

后续越来越多新型ADC药物也在HER2低表达领域展开了积极探索：

在RC48的I期剂量递增C001 CANCER(NCT02881138)和Ib期C003 CANCER（NCT03052634）两项研究的汇总分析 ^[13] 中，共纳入48例HER2低表达乳腺癌患者。结果表明，ORR和中位PFS分别为39.6%和5.7个月。其中IHC 2+/ISH-患者的ORR和中位PFS分别为42.9%和6.6个月。对于IHC 1+ 患者，由于COVID-19大流行导致一些患者治疗延迟，其ORR和中位PFS分别为30.8%和5.5个月。目前RC48针对HER2低表达转移性乳腺癌的Ⅲ期研究正在开展中，尚未有相关数据披露。

SYD985的Ⅰ期剂量爬坡研究 ^[14] 中，共纳入47例HER2低表达乳腺癌患者，其中针对32例HR阳性HER2低表达乳腺癌患者，其ORR为28%，中位PFS为4.1个月；针对15例 HR阴性HER2低表达乳腺癌患者，其ORR为40%，中位PFS为4.9个月。SYD985治疗HER2低表达乳腺癌尚需要更多临床研究证据的积累。

在MRG002治疗HER2低表达晚期或转移性乳腺癌的多中心II期临床研究 ^[15] 中，共纳入56例HER2低表达乳腺癌患者，截至2022年4月20日，52例可评估患者的ORR和DCR分别为33%和75%，中位PFS为5.6个月。尽管MRG002的II期临床研究显示出初步疗效，但是仍需进一步的III期临床探索加以确证。

总体而言，当前在HER2低表达乳腺癌治疗领域，T-DXd已表现出不可比拟的卓越实力。未来T-DXd作为乳腺癌新时代的“主角”，将始终引领HER2低表达治疗探索新赛道的发展。

过去HER2低表达往往被纳入TNBC或者HR+/HER2-乳腺癌的范畴，而随着新型ADC药物的涌现，HER2低表达乳腺癌又重新受到重视。在HER2阳性乳腺癌治疗领域，新型ADC药物带来的生存获益更是不可比拟，据此请谈谈您认为新型ADC药物在乳腺癌治疗排兵布阵中发挥着哪些重要作用？

王殊教授： T-DXd基于一系列惊艳的疗效数据，为乳腺癌治疗领域带来了诸多理念上的更新和思考，也为临床提供了极具应用前景的新型治疗选择。

在HER2阳性乳腺癌治疗领域，基于DB03研究的突破性成果，T-DXd已经奠定晚期二线标准治疗地位；未来基于DB09研究或将冲击晚期一线。不仅如此，DB11研究和DB05研究还分别探索了T-DXd在早期乳腺癌新辅助以及辅助治疗领域的应用价值，期待研究结果早日公布，能进一步丰富早期乳腺癌临床治疗策略。

HER2低表达已然成为近年来乳腺癌诊疗领域的关注热点，传统的HR+/HER2-乳腺癌以及三阴性乳腺癌（TNBC）中均覆盖了一定比例的HER2低表达乳腺癌患者，过去乳腺癌的治疗策略依据分子分型而定，而随着新型ADC药物T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中疗效的确立，以治疗为导向的新型乳腺癌治疗格局正逐步形成。

在内分泌难治的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，基于DB04研究，未来T-DXd可能会成为二线及以后的主流治疗选择（HER2低表达）。

在TNBC治疗领域，基于DB04研究，T-DXd或将成为二线及以后的优选方案（HER2低表达）。

总之，T-DXd将全面覆盖乳腺癌获益人群，并不断尝试新的探索方向，以期让患者获益最大化。

专家简介

王殊 教授

医学博士，主任医师。现任北京大学人民医院乳腺中心主任，博士生导师。

中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC）常委，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委，中华医学会外科学分会乳腺学组委员。

参考文献：

[1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzuma b Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[2]Harbeck N, Modi S, Jacot W, et al.Trastuzumab Deruxtecan vs Treatment of Physician"s Choice in Patients With HER2-Low Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer: Subgroup Analvses From DESTINY-Breast04. 2022 SABCS. P1-11-01.

[3]Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108.

[4]Nakada T, Masuda T, Naito H, et al. Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Mar 15;26(6):1542-1545.

[5]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

[6]Fehrenbacher L, Cecchini RS, Geyer CE Jr, et al. NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+ or 2. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):444-453.

[7]Gianni L, Lladó A, Bianchi G, et al. Open-label, phase II, multicenter, randomized study of the efficacy and safety of two dose levels of Pertuzumab, a human epidermal growth factor receptor 2 dimerization inhibitor, in patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1131-7.

[8]Press MF, Finn RS, Cameron D, et al. HER-2 gene amplification, HER-2 and epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression, and lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7861-7870.

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[10]Krop IE, LoRusso P, Miller KD, et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib, an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol. 2012 Sep 10;30(26):3234-41.

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[13]Wang JY, Liu YJ, Zhang QY, et al. RC48-ADC, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with HER2-positive and HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer: A pooled analysis of two studies. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org).

[14]Banerji U, van Herpen CML, Saura C, et al. Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol. 2019 Aug;20(8):1124-1135.

[15]Jiang ZF, Sun T, Wang XJ，et al. A multiple center, open-label, single-arm, phase II clinical trial of MRG002, an HER2-targeted antibody-drug conjugate, in patients with HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer.2022 ASCO. 1102.

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关键词： 曲妥珠单抗 拉帕替尼